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张洁教授深入解析洛拉替尼如何在临床中实现疗效延续与管理优化的新突破。
ALK基因融合在NSCLC患者中仅占2%–5%[1]，但其高度靶向敏感性和良好的临床预后，使其成为（NSCLC）靶向治疗研究的重要方向之一。伴随ALK-TKI的迭代升级，NSCLC的治疗策略也在不断革新，患者生存期显著延长。其中，第三代ALK-TKI洛拉替尼的出现，尤为关键，刷新了ALK阳性NSCLC患者“长生存”的新记录，有望引领ALK阳性NSCLC迈入“慢病化管理”的新阶段。
在ALK-TKI疗效不断提升的同时，如何进一步实现延缓耐药发生、优化治疗路径、提升生存质量成为临床管理的新焦点。为此，医学界频道特邀同济大学附属上海市肺科医院张洁教授围绕“洛拉替尼与NSCLC靶向治疗的最新进展”进行权威解读，并就未来治疗路径的发展趋势发表深入见解。
超长PFS获益，强效预防脑转，
洛拉替尼助力患者走向“慢病化”管理
张洁教授
ALK融合突变被称为NSCLC的“钻石突变”，侵袭性较强，常见于年轻患者，且多在疾病进展至多发转移、晚期阶段时被确诊。在早期缺乏ALK-TKI的临床背景下，治疗主要依赖传统化疗，但无论是无进展生存期（PFS）还是总生存期（OS）均较短，患者整体预后较差。第一代ALK-TKI克唑替尼的出现为这一亚型带来了全新的治疗转机。然而，随着治疗经验的积累，临床也逐渐认识到其在控制脑转移病灶方面仍有不足，难以为患者带来长期、稳固的生存获益。
第三代ALK-TKI洛拉替尼的问世，为ALK阳性NSCLC患者带来“长生存”的历史性突破，重塑了一线治疗格局。在CROWN研究中，洛拉替尼展现出前所未有的长效优势。
CROWN研究是一项Ⅲ期的“头对头”临床试验，旨在比较洛拉替尼和克唑替尼在既往未接受过治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者中的疗效。共296例患者入组该研究，其中120例为亚洲患者。经过5年随访，洛拉替尼组中位PFS仍未达到，5年PFS率高达60%，降低81%的疾病进展或死亡风险（HR=0.19），且安全性可控[2]。在亚洲亚组中，洛拉替尼5年PFS率达63%，疾病进展或死亡风险降低78%（HR=0.22）；在20例中国患者中，洛拉替尼的5年PFS率更达70%[1]。2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布的事后分析进一步揭示，更深的肿瘤缓解深度与PFS获益相关，而80%接受一线洛拉替尼治疗的患者靶病灶缩小＞50%，34%的患者缩小＞75%[3]。
此外，对于NSCLC患者而言，如何更好的控制颅内病灶及预防新发颅内病灶也是治疗过程中至关重要的一步，可为患者带来更长更好的生存。洛拉替尼在CROWN研究中同样表现出优异的颅内疗效。
对于基线可测量脑转移灶的患者，洛拉替尼一线治疗颅内完全缓解率达58%。基线无脑转移患者中，洛拉替尼5年无颅内进展率高达96%（HR=0.05），114例基线无脑转移的患者仅有4名在治疗的前16个月出现颅内病灶，5年脑转移累积发生率仅为5%[2]。而在亚洲亚组中，基线无脑转移人群5年脑转移累积发生率低至0%[1]。洛拉替尼展现出卓越的新发脑转移预防能力，为高脑转移风险患者群体提供了强有力的保护屏障。
图1. 在(A)意向治疗人群、(B)有基线脑转移的患者和(C)无基线脑转移的患者中，脑转移进展作为首次事件的累积发生率
总而言之，我们的治疗目标，不仅是延长患者的生存时间，更是要提升其生活质量。随着治疗策略的不断优化，肿瘤管理正逐步从“谈癌色变”走向“慢病化”管理的新阶段，为患者带来更可控、更可持续的生活方式。CROWN研究的核心价值正在于此。洛拉替尼超60个月的PFS获益，可使部分患者实现疾病“慢病化”管理；同时“好药先用”的一线治疗策略较克唑替尼降低81%的疾病进展风险（HR=0.19）。尤为关键的是，亚洲人群5年0%脑转移，为我国ALK阳性晚期NSCLC患者提供了有力的脑转预防。
因此，我们有理由期待，NSCLC未来可逐步转化为类似糖尿病、高血压等慢性疾病，患者通过规律服药，实现长期疾病控制，维持正常的生活状态与社会功能，更好地回归社会。唯有如此，才能真正延长患者的整体生存期，改善他们的生活状态与预后。
从“长生存”到“临床治愈”，
3+X模式直面应对ALK-TKI耐药困局
张洁教授
目前， ALK阳性NSCLC的靶向药物呈现“三代同堂”的 格局。在多种治疗选择并存的背景下，我们的根本目标依然是“双重改善”，即延长患者生存时间的同时，提升其生活质量。
然而，靶向治疗不可回避的终点是耐药的出现。当前临床实践面临双重挑战，一方面，一/二代ALK-TKI的序贯治疗可能诱导复合耐药突变。突变靶点更多，后续治疗难度也会更大，并且影响患者治疗的耐受性，造成治疗选择更少；另一方面，多线治疗虽能延长生存凤凰策略，但累积毒性可能降低生活质量。因此，临床治疗策略的关键在于优化一线治疗，最大限度地延长疾病控制时间，尽可能延后耐药的发生，以降低后期突变的几率，方能为后续治疗增加更多的可能。
CROWN研究为解决这一难题提供了重要依据。该研究显示[2]，洛拉替尼一线治疗进展后患者进行系统再活检，未检出新发的ALK靶内耐药突变，证实其对ALK信号通路的深度抑制可有效阻断耐药克隆演化。更值得注意的是，该研究中洛拉替尼组至后续治疗进展时间（PFS2）仍未达到，5年PFS2率为67%，充分印证了其持续疗效优势。另一项回顾性研究进一步支持了先行使用洛拉替尼有望延缓复杂耐药突变发生的潜力[4]。研究纳入270例接受二/三代ALK-TKI治疗的患者，通过患者活检样本发现，相较于既往克唑替尼经治的患者，一线直接采用二代ALK-TKI（未经克唑替尼治疗），虽可降低耐药后ALK靶内突变的频率，但MET扩增等ALK非依赖性耐药机制的发生比例明显上升。而接受三代ALK-TKI洛拉替尼治疗的患者中，未经克唑替尼治疗者单一及复合型ALK突变发生率均显著下降。此外，CROWN研究中洛拉替尼序贯治疗方案以ALK-TKI和化疗为主，ALK-TKI作为首次序贯治疗方案时，洛拉替尼组治疗持续时间长达12.5个月，也进一步表明三代ALK TKI的后线序贯策略临床可及且有效[5]。
从这些结果出发，我们更倾向于优先选择具有更长PFS的三代ALK-TKI作为一线治疗。在此基础上，后续治疗可灵活结合多种手段，包括化疗联合抗血管生成药物治疗、免疫治疗联合抗血管生成药物治疗，乃至抗体偶联药物等。这些策略在耐药基因负荷较低的患者中可能发挥更好的疗效。相反，若初始采用一/二代ALK-TKI，待发展为多点位突变后再使用三代ALK-TKI治疗，可能会因为突变负荷较高而导致后续PFS和OS受限。
综合来看，从延长生存时间的角度考虑，当前更为合理的策略是三代ALK-TKI起始治疗，即“3+X”模式，这不仅让患者从初始一线就获得长久的高质量生存，也保证了在患者在一线治疗后，仍能拥有丰富的后续选择，助力患者走向“临床治愈”。
新辅助靶向治疗深度降期，
洛拉替尼带来局晚期ALK阳性NSCLC新希望
张洁教授
继 CROWN研究之后，晚期NSCLC患者追求“临床治愈”的观点正逐步融入临床实践，在NSCLC的新辅助治疗领域，靶向治疗的应用正从晚期管理向更早期阶段前移。目前，部分二代ALK-TKI已被纳入新辅助治疗的临床研究范畴，相关试验正在积极推进，三代ALK-TKI洛拉替尼亦已启动新辅助治疗的前瞻性探索。
此前公布的II期LORIN前瞻性研究（NCT05740943）为局部晚期患者开辟了新路径，进一步拓宽了ALK靶向治疗的应用边界[6]。该试验探索了洛拉替尼作为新辅助/诱导治疗在III期ALK阳性NSCLC中的疗效和安全性。研究共纳入13例患者，其中6例为潜在可切除，7例患者为潜在不可切除者。研究结果显示，经过84天的洛拉替尼新辅助/诱导治疗后，超过70%的不可切除患者成功转化为可手术状态，最终共11例患者接受根治性手术。术后病理评估结果令人振奋，在ITT患者中，主要病理缓解率（MPR）达到76.9%，病理完全缓解率（pCR）达到23.1%，其中8例患者实现淋巴结降期，6例达到淋巴结完全清除。更值得关注的是术后管理模式的突破，基于肿瘤残留程度、分子残留病灶状态等综合评估，11例手术患者中有9例符合免辅助治疗标准，无需接受原计划两年的洛拉替尼辅助治疗，且仅1例出现复发。这些发现有力验证了洛拉替尼在新辅助靶向治疗中实现深度降期、简化全程管理方面的临床价值。
基于上述研究结果，新辅助靶向治疗在ALK阳性NSCLC中展现出令人期待的应用前景。对于部分中期患者，新辅助靶向治疗有望帮助其实现完全缓解、完全切除，将肿瘤组织的残留量将降至极低水平，分子层面的微小残留病灶亦可控制至最小。这类患者在术后的复发风险显著降低，甚至有望实现完全根治。这一进展为NSCLC患者带来了新的治疗思路，也凸显了包括洛拉替尼在内的靶向药物在新辅助治疗阶段的巨大潜力，是当前领域中值得关注的重要变革。
总结
洛拉替尼以多维突破的优势，为ALK阳性NSCLC的治疗格局带来全新变革。从显著延长患者生存期，到推动治疗模式持续优化，它正不断拓展临床管理的深度与广度。随着更多研究的探索与应用，洛拉替尼将为ALK阳性NSCLC这一亚型开启“慢病化管理”新章注入坚实动力，为患者带来更长久、更高质量的生命旅程。
专家简介
张洁 教授
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科
肿瘤学博士、主任医师、教授、博士生导师
医促会胸部肿瘤分会委员
中国肿瘤医师协会青委会委员
中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会委员
中华医学会结核相关疾病专业委员会常务委员
上海市抗癌协会肿瘤分子靶向专业委员
上海市医学会肿瘤专科分会胸部肿瘤学组专业委员
参考文献：
[1]Wu YL, et al. First-line lorlatinib versus crizotinib in Asian patients with advanced ALK-positive NSCLC: 5-year outcomes from the CROWN study. J Thorac Oncol. 2025 Feb 28:S1556-0864(25) 00097-8.
[2]Solomon BJ, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409.
[3]Rosario Campelo, et al. Depth of response and progression-free survival in patients with advanced ALK-positive non–small-cell lung cancer treated with lorlatinib. 2025 ASCO. 8589.
[4]Sarah Waliany, et al. Shifting landscape of resistance to next-generation ALK inhibitors with evolving treatment paradigm in ALK+ lung cancer. 2024 ASCO. 8607.
[5]T. Mok, et al. Patterns of Progression with Lorlatinib and Insights into Subsequent Anticancer Therapy Efficacy in Advanced ALK+ NSCLC. 2024 WCLC. MA 06.07.
[6]Zhong WZ, et al. P3.08F.01 Interim Analysis of a Phase 2 Prospective Trial of Induction Lorlatinib in Locally Advanced ALK-Positive NSCLC (LORIN). J Thorac Oncol. 2024;19(10, Supplement):S337-S338.
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